成人T细胞白血病是由什么原因引起的？
(一)发病原因
ATL的发生与人类T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有关患者血清HTLV-Ⅰ检查阳性高发区是日本Kyushi岛的南部此处居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗体阳性其他地方的发病率很低如何把日本高发区和其他地区的发病联系起来还不清楚
研究表明宿主易感性和(或)共同的环境条件与HTLV-Ⅰ感染有关家族成员HTLV-Ⅰ抗体阳性率是无关正常人群的3～4倍在抗体阳性临床正常的患者血清中可分离出HTLV-Ⅰ病毒
(二)发病机制
HTLV-Ⅰ感染后尚需长时间潜伏期才可能最终导致少数人罹患ATL这本身说明ATL发病的复杂性迄今尚未最终阐明ATL的发病机制诸多资料表明ATL发病可能与以下机制有关
1.调节蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端存在一种长末端重复序列(LTRs)LTRs含有病毒的调节部分包括启动子序列由U3R和U5(独特3′端重复5′端)序列所组成Tax主要功能是通过5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的转录功能从而调节病毒复制其激活病毒和细胞基因的转录至少通过两个不同的宿主转录因子途径分别涉及CAMP反应成分蛋白激活转录因子(ATF)及转录因子NF/κB/C-Rel家族Tax在ATL发病中可能存在以下作用：①激活IL-2启动子及IL-2Rα亚单位刺激T细胞自主分泌生长甚至启动T细胞永生化的形成终至ATL的发生：包括IL-2和IL-2Rac-fosc-jun和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)ATL细胞释放出这些细胞因子可引起一系列的病理表现：IL-2和IL-2Ra可导致T细胞的活化和增殖获得自律性生长;PTHrP可刺激破骨细胞使患者表现为高钙血症;c-fos基因可能参与T细胞的增殖②Tax能加速细胞增殖周期中G1期的进展并促进其进入S期表达Tax的细胞增殖周期变短细胞生长动力学增快这与HⅡⅣ一Ⅰ相关疾病的发生可能有关;③Tax介导的NF-κB活性改变在肿瘤发生中可能有一定作用
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活转化因子β1(TGFβ1)表达水平升高而后者对人细胞及体液免疫起抑制作用HTLV-Ⅰ感染细胞后可出现由病毒编码的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原决定簇导致免疫功能紊乱机体防御能力下降为肿瘤的发生发展创造了条件
3.癌基因激活和抗癌基因失活 尽管HTLV-Ⅰ并不编码癌基因但顺式激活机制仍可存在如Tax可激活c-fos基因表明高效能反式活化蛋白Tax可能与起动恶性转化有关
另一个继发性事件是p53的突变p53是核磷酸蛋白具有抑癌基因之作用p53因突变致活性丧失在许多恶性疾病中均已发现ATL也不例外许多急性ATL患者均检出p53突变而慢性ATL患者则极少出现这一突变现象有资料表明p53突变与ATL发病有一定关联但最近Portis等研究后认为p53基因功能失活并不引起肿瘤发生但可能有促进肿瘤晚期恶性增殖效应
外周血中可见许多花瓣样或多形核淋巴细胞(花细胞)这类淋巴细胞大小不等细胞核呈多形性改变扭曲畸形或分叶状核凹陷较深呈二叶或多叶或呈棒球状手套状折叠呈花瓣状故也称花细胞细胞化学染色可见过氧化酶阴性酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶阳性免疫标记检查证实花细胞为成熟T淋巴细胞
皮肤损害多为大量异常淋巴细胞浸润所致2/3皮肤病变患者存在局灶性表皮浸润和Pautrie微小脓肿此外在淋巴结肝脏脾脏肺部胃肠道也可出现大量异常淋巴细胞浸润表现为相关脏器肿大及功能障碍
ATL出现大量异常淋巴细胞浸润与血浆中血管内皮生长因子(VEGF)水平增加有关资料表明ATL细胞系表达VEGF mRNA并分泌到细胞外环境中同时ATL细胞系也表达VEGF受体Flt-1(fms样酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白而VEGF仅能与Flt-1表达细胞有效结合致使ATL细胞趋化活性增强造成ATL细胞浸润组织和器官
成人T细胞白血病有哪些表现及如何诊断？
ATL患者的临床表现多种多样可表现为白血病样的急性型淋巴细胞增生的淋巴瘤型预后较好的慢性型和冒烟状态(隐袭型)
几乎所有患者均有淋巴结肿大许多患者有广泛的淋巴结病大多数有腹膜后淋巴结肿大但纵隔肿块很少见骨髓常有白血病细胞浸润其他常见受累部位有肺肝脏皮肤胃肠道和中枢神经系统
约2/3的患者可发生皮肤受累大多数皮肤浸润患者可见局灶性的ATL细胞浸润或波特利埃微脓肿(Pautrier microabscesses)
各型的主要临床表现
1.急性型：患者中位年龄为40岁典型的表现为：发病很急主要是迅速进展的皮肤损害高钙血症或两者并存皮肤损害多种多样如散在分布的瘤块融合的小结节斑块丘疹非特异性红斑等高钙血症患者常表现为乏力表情淡漠精神错乱多尿烦渴
2.慢性型：可有淋巴结肿大肝脾肿大皮肤及肺浸润无高钙血症无中枢神经系统骨胃肠道浸润无腹水及胸腔积液
3.淋巴瘤型：淋巴结组织学证明为淋巴结病无白血病细胞浸润
4.冒烟型：皮肤损害为其特征可表现为红斑丘疹结节可有肺浸润一般无高钙血症淋巴结肿大肝脾大和骨髓浸润均较轻微;无中枢神经系统浸润
1.国内诊断标准(1984年全国部分省市ATL协作会议)
(1)白血病的临床表现：①发病于成年人;②有浅表淋巴结肿大无纵隔或胸腺肿瘤
(2)实验室检查：外周血白细胞常增高多形核淋巴细胞(花细胞)占10%以上;属T细胞型有成熟T细胞表面标志;血清抗HTLV-Ⅰ抗体阳性
2.ATL国外诊断标准(Schimoyama Metal1991)
(1)组织学及(或)细胞化学证明为淋巴细胞白血病伴T细胞表面抗原(主要为CD2 CD3 CD4 )
(2)外周血必须有异常T淋巴细胞包括典型成人T淋巴白血病细胞(亦称花细胞及小而成熟的T细胞细胞核有切入的凹陷或分叶核)
(3)抗人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)抗体阳性
3.ATL亚型的诊断标准(Gessainetal1992)
(1)冒烟型：
①外周血异常T细胞≥5%
②淋巴细胞总数正常
③无高血钙LDH≤1.5×正常值
④无淋巴结病;无肝脾CNS骨胃肠道受累
⑤无腹腔积液或胸腔积液
⑥可有皮肤及肺损害
⑦如果异常T细胞<5%应有组织学证实的皮肤及肺损害
(2)慢性型：
①淋巴细胞绝对数增加(≥4×109/L)伴T细胞>3.5×109/L包括异常T细胞和偶有花瓣形细胞
②无高血钙,LDH≤2×正常值
③无CNS骨胃肠道受累无胸腔积液或腹水
④可有淋巴结和脾肝肺皮肤受累
(3)淋巴瘤型：
①无淋巴细胞增加伴异常淋巴细胞≤1%
②组织学上阳性淋巴结病变
(4)急性型：
①除外上述3型的ATL患者常具有白血病的表现及淋巴结肿大病变
②有组织学和(或细胞学证实的T淋巴细胞肿瘤
③除淋巴瘤ATL外外周血应有异常T淋巴细胞包括典型的“花瓣”细胞以及小的有切迹和分叶核成熟T淋巴细胞
④LTHV-1 抗体阳性
成人T细胞白血病应该做哪些检查？
1.外周血 与其他急性白血病不同ATL病人一般可无贫血和血小板减少即使有贫血及血小板减少者程度也较轻重度贫血和血小板减少者较少见白细胞数常增高尤其见于急性型和慢性型病人淋巴细胞占10%～90%淋巴细胞增多者亦主要见于急性和慢性型ATL病人
2.骨髓象 淋巴细胞可少于30%也可多于60%见到多形核淋巴细胞是本病特征之一约占外周血10%以上细胞化学见PAS阳性酸性磷酸酶阳性TdT阴性过氧化物酶阴性
3.免疫表型 最常见的表型为CD4 CD8- 但部分患者表现CD4 CD8-CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型ATL细胞常见复合表达为CD2 CD3 CD4 CD8- CD25
4.细胞遗传学 ATL无单一突出的染色体易位但有28%累及14号染色体上q3215%累及q117号染色体三倍体6q-13q-14q+3p+也较为常见
5.病毒学检查 用酶标免疫分析法或间接免疫荧光试验可检测抗HTLV-Ⅰ抗体;用RT-PCR方法可检测肿瘤细胞HTLV-Ⅰ病毒RNA表达尤其HTLV原病毒DNA阳性对本病诊断意义较大;用PCR技术检测HTLV-Ⅰ前病毒负荷有利于早期评估ATL瘤负荷
6.生化检查 高钙血症GOTGPTLDH胆红素碱性磷酸酶升高
7X射线 胸片可显示双肺有弥漫性浸润骨髂X射线平片常有溶骨性损害
8.B超 浅表淋巴结肿大腹膜后淋巴结肿大肝脾肿大者可提示
9病理检查 淋巴结皮肤活检可见ATL细胞浸润
成人T细胞白血病应该如何治疗？
(一)治疗
本病多依据临床分型不同而决定治疗策略慢性型或冒烟型患者多采用对症支持治疗以积极控制感染和改善脏器功能为主当出现病情进展或急性转变时方可考虑采用积极治疗措施急性型或淋巴瘤型ATL虽采用化学生物学等积极治疗措施但疗效不佳中位生存期2～6个月
1.化学治疗 最常用的治疗方案为VEPA方案(长春新碱1mg/周连用6周;环磷酰胺300mg/d第82229天;泼尼松40～60mg/d每周3天;多柔比星(阿霉素)40～60mg/d第122天)应用此方案治疗322例患者完全缓解7l例(22%)经典的CHOF方案疗效也不理想59例中有10例(17%)完全缓解其他可使用方案包括CVP方案MACOP-B方案ProMACE-MOPP方案等治疗效果均不理想近来日本学者采用LSG15方案(7个周期VCAFAMP及VECP方案)加粒细胞生长因子(G-CSF)治疗96例进展期ATL患者完全缓解33例(35.5%)部分缓解42例(45.2%)中位生存时间13个月2年无病生存率达31.3%明显高于其他化疗方案目前化疗仍是治疗进展期ATL的主要手段
2.维A酸(全反式维甲酸) 维A酸(ATRA)可能影响或阻断ATL细胞Tax/NF-KB信号通道目前已用于化疗耐药的ATL患者临床治疗临床疗效有待进一步验证
3.干扰素 干扰素-2b可用于ATL治疗惟单用疗效欠佳近来已有数篇报道干扰素α-2b与抗病毒药齐多夫定(叠氮胸苷)合用治疗ATL患者并获得一定疗效White等采用干扰素α-2b 250万～1000万U,皮下注射1次/d和齐多夫定(AZT )50～200mg口服5次/d治疗ATL患者18例除6例无法评价疗效外其中1例完全缓解持续21.6月2例部分缓解分别持续3.7月和26.5月Matutes等用上述方法治疗15例既往已接受各种治疗ATL患者其中8例获完全缓解或部分缓解另7例无效
4.免疫治疗 IL-2R(Tac)的单克隆抗体可用于ATL治疗临床资料表明抗Tac治疗20例ATL者1例有短暂不肯定缓解4例部分缓解2例完全缓解抗Tac也可与免疫放射性核素(90Y)交联用于治疗ATL患者在15例接受治疗者中8例部分缓解2例完全缓解
5.造血干细胞移植 Utsunomiya等用异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗10例ATL患者其中9例供者为亲缘1例无关供髓者中位无病生成期为17.5月表明allo- HSCT用于ATL治疗可获一定疗效
6.有溶骨病变和高钙血症可用帕米膦酸二钠90mg 静注每月1次
(二)预后
