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骨髓增生异常综合征的治疗

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  18.1 支持治疗编辑本段回目录

  贫血严重者定期输用浓集红细胞以保持较好的生活质量。血小板<20×109~30×109/L且出血倾向明显者可输用浓集血小板。合并感染者有指征地使用抗感染治疗,必要时辅用静脉丙种球蛋白输注。因反复输血而有铁负荷过多表征者可予驱铁治疗,等等。对于低危MDS支持治疗应作为基本治疗手段。

  18.2 促进血细胞生成和分化成熟,减少无效造血

  属于这一类的药物主要适用于低危MDS患者,但疗效均不够满意。

  18.2.1 (1)雄激素类

  司坦唑(康力龙)2mg,3次/d;达那唑200mg,3次/d;十一酸睾酮(安雄)80mg,3次/d,接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高。

  18.2.2 (2)细胞因子

  已经较多用于治疗MDS的有以下几个重组造血因子。但各报

  道中治疗例数均较少,而且使用剂量、疗程以及疗效等相差很大,还不能得出比较成熟的结论。

  ①红细胞生成素(EPO):使用的剂量50~300U/(kg·d),多数作者认为需>200U/(kg·d)。每周给药2~7次不等,连用6~12周,直至半年。20%左右的患者可脱离或减少输血,或红细胞和血红蛋白有所升高。白细胞和血小板数基本上无改变。未发现明显毒副作用。骨髓细胞体外培养有红系集落生长而且EPO能刺激集落增多者,血浆中内源性EPO<200U/L者,疗效较好。见表3。

  ②非格司亭(粒细胞集落刺激因子):使用剂量有大剂量(50~500μg/m2)和小剂量(0.1~10μg/m2)两种方案,每天1~2次,连用4~8周或更长。80%~90%的病例白细胞数和中性粒细胞绝对数升高。少数患者还有红细胞和(或)血小板升高。停药后白细胞常在1月之内回落至治疗前水平。持续用药可维持疗效。副作用有恶心、厌食、骨痛、高尿酸血症等。非格司亭治疗有效病例原有的染色体核型异常维持不变,造血仍为单克隆性。一项国际多单位合作的临床实验,研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)长期使用非格司亭的影响,结论认为与对照相比转白率和存活时间均无明显差别。

  EPO+G-CSF治疗MDS的临床试验见表4。

  ③莫拉司亭(粒单细胞集落刺激因子):使用剂量从5~10μg/(m2·d)到750μg/(m2·d),连用7~14天。50%~80%的患者有白细胞和中性粒细胞升高,而且呈剂量依赖性。少数病例可有输血需求减少或血小板升高。但骨髓中原始细胞>10%~15%者用药后原始细胞常进一步增多。毒副作用有发热、流感样症状、白细胞过度增高、骨痛、嗜睡等。

  ④白细胞介素-3(IL-3):使用剂量30~100μg/(m2·d),连用4~28天或更长。30%~60%的患者中性粒细胞升高,10%~30%的患者血小板升高,未见到对贫血的疗效。毒副作用有发热、骨痛、头痛等。

  18.2.3 诱导分化剂

  ①维甲类药物:A.13-顺式-维A酸(13-CRA)治疗MDS的报道较多。剂量20~120mg/(m2·d),或2~4mg/(kg·d),连用6~8周直至数月。10%~30%的患者有程度不等的疗效。但随机对照研究表明疗效并不明显优于支持治疗组或安慰剂组,甚至有迹象显示转白率增加。B. 维A酸(全反式维A酸)治疗MDS的报道较少。上海瑞金医院治疗50例,使用的剂量为30~90mg/d,疗程1~9个月。疗效43%,其中16%疗效显著。但Aul等用同样剂量治疗15例MDS,未取得明显效果。总的说来,维甲类药物治疗MDS的效果并不理想,而且黏膜干燥、皮肤皲裂、骨关节痛、肝脏损害等毒副作用普遍。只可对少数患者选择试用。

  ②维生素D类:已试用于治疗MDS的有1-羟维生素D3(1-OHD3)和1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3],基本上无效。

  18.2.4 (4)其他

  近几年来有作者试用阿扎胞苷(氮杂胞苷)、地西他滨(5-氮-2-脱氧胞苷)、氨磷汀(amifostine)、己酮可可碱pentoxifilline)等治疗MDS,且报道有一定疗效。均属于探索试用阶段,尚有待更多临床验证。

  18.3 免疫抑制治疗编辑本段回目录

  由于有证据表明某些MDS患者有免疫功能异常,近几年有作者试用免疫抑制剂治疗MDS并取得一定疗效:

  18.3.1 (1)皮质类固醇

  Motoji等试用大剂量甲泼尼龙(1000mg/d×3天)治疗5例RA和6例RAEB,有2例RA获明显疗效,而RAEB均无效。

  18.3.2 (2) 环孢素(环孢素A)

  Jonasova试用环孢素治疗16例RA和1例RAEB,疗程5~31个月。所有12例原依赖输血者均脱离输血,且白细胞和血小板均明显升高。一般疗程3个月左右即开始显效。

  18.3.3 (3)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)

  Molldrem等用ATG[40mg/(kg·d)×4天]治疗25例依赖输血的RA和RAEB患者,11例治疗后脱离输血,8例有明显血液学进步。中位持效时间10(3~38)月;随诊至治疗后38个月。84%的患者尚存活。

  18.3.4 (4) 沙利度胺(反应停)

  Raza等用沙利度胺治疗83例MDS患者。开始剂量100mg/d,渐增量至400mg/d。26例于12周内因不能耐受而停药,57例坚持用药者中21例有效,中位显效时间为10周。

  有作者分析与免疫抑制治疗疗效相关的因素有年龄轻、依赖输血的时间较短和HLA-DRB1( )。

  18.4 小剂量单药化疗

  主要用于老年高危骨髓增生异常综合征患者,以小剂量阿糖胞苷使用最多,经验也较成熟。剂量为10~20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持续静滴,疗程7~21天,一般为20天。有效率40%左右,但明显有效和完全缓解者仅为20%,持续时间较短,多数不超过半年。副作用主要是骨髓抑制,治疗相关死亡率10%~25%。然而,目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率。初期报道曾认为此项治疗是通过在体内诱导病变细胞分化而取得疗效。但后来更多的观察表明疗效机制还是通过阿糖胞苷的细胞毒作用。

  除阿糖胞苷以外,有的作者还曾试用其他小剂量单药化疗治疗MDS。如阿柔比星(阿克拉霉素)[3~14mg/(m2·d),持续2h静脉滴注,7~10天为一疗程],鬼臼乙叉甙(VPl6,50mg/d,持续2h静脉滴注,每周给药2~7天,至少4周),三尖杉碱(三尖杉酯碱)0.5~1.0mg/d,静脉滴注,每天或隔天1次,10~15次为一疗程),伊达比星(4-去甲氧柔红霉柔红霉素)[25~50mg/(m2·d),14~21天为一疗程],美法仑(2mg/d,连服2~4个月)等等。这些治疗方法,均报道取得一定疗效。因这类报道以及治疗例数尚少,还无法作出确切评价。

  18.5 强烈联合化疗编辑本段回目录

  骨髓增生异常综合征强烈联合化疗的指征,应综合患者的年龄、体能状况(performance status,PS)和IPSS危度加以确定。现今多数作者倾向于年龄≤60~65岁,确诊后时间不长,PS良好,IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗。由于MDS与AML的相关性,一般采用治疗AML的化疗方案。有作者配对分析58对分别接受联合化疗或支持治疗的高危MDS患者,结果中位存活时间为18月∶8月,5年活存率为18%∶7%。可见联合化疗对高危MDS有肯定的近期和远期疗效。但总的看来,与AML相比,MDS联合化疗的CR率较低、CR持续时间较短、复发率较高;而且由于MDS患者的正常造血储备能力很差,对强烈化疗的承受能力很低,容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制,导致治疗相关死亡。

  关于骨髓增生异常综合征强烈化疗疗效的报道彼此间差异很大,CR率低至15%,高至65%,个别报道CR率甚至高达80%。这可能主要与病例选择差异有关。治疗相关死亡率15%~35%,中位活存率时间为10~18个月。年龄<50岁,染色体核型正常,RAEBT亚型,骨髓中原始细胞短期内迅速增多,Auer小体(阳性)等,疗效较好。但也有作者认为MDS联合化疗的疗效并不比AML差,如Bemstein等回顾性分析1984~1992年间接受联合化疗的915例AML,发现其中38例按FAB标准应诊断为MDS。对比这38例与其余877例AML的疗效与转归:完全缓解率为83%∶77%,治疗相关死亡率为8%∶12%,中位完全缓解持续时间为11.9月∶15.4月,中位存活时间为14月∶16.5月。两者之间均无明显差异。

  近几年来试用VP16/弗达拉滨(fludarabine)/ 阿糖胞苷或VPl6/拓扑替康(拓扑肽肯)/ 阿糖胞苷三药联合方案治疗高危MDS取得了较高的CR率(>60%),值得进一步试用,加以验证。

  18.6 造血干细胞移植编辑本段回目录

  18.6.1 (1)异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)

  Allo-HSCT是目前惟一可能治愈骨髓增生异常综合征的手段。和强烈化疗的情况相似,各作者的报道结果之间差异很大,也是主要与病例选择有关。以下几个大系列报道可以反映近年来这项治疗结果的概况。国际骨髓移植登记处(IBMTR)1989~1994年共登记接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植后4年无病生存(DES)∶RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%;移植相关死亡率(TRM)48%。美国西雅图BMT中心1981~1996年实施MDS患者Allo-BMT 251例。6年DFS 40%,其中年龄<20岁者DFS 60%,而>50岁者DFS仅20%。复发率(Rip)18%,非复发死亡率42%。欧洲BMT(EBMT)组1997年实施MDS患者Allo-BMT 1378例。3年DFS 36%,RIp 36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%,而高危MDS分别为28%和43%。影响MDS患者Allo-BMT结果的因素有患者年龄、确诊至BMT时间、BMT前骨髓中原始细胞百分比、BMT前有无提示不良预后的染色体核型异常、FAB亚型、IPSS危度、亲缘或非亲缘供者等等。

  当前对于骨髓增生异常综合征患者Allo-HSCT的倾向性意见:年龄<50岁,有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅰ、Ⅱ患者,应争取尽早施行Allo-HSCT;而有同样条件的IPSS低危患者,由于其相对良性的自然病程,则应慎重权衡利弊,严格掌握治疗指征。

参考资料
[1].  医脉通   https://news.medlive.cn

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