注射用甲磺酸去铁胺

　　注射用甲磺酸去铁胺

　　化学名称：N-[5-[3-(5-氨戊基)-羟氨甲酰]-丙酰氨]戊基]-3-[[(5-(N-羟乙酰胺)戊基]-氨甲酰]-丙烯-羟甲磺酸。

　　化学结构式：

　　分子式：C25H48N6O8·CH3SO3H

　　分子量：656.8

　　本品所含辅料为注射用水。

　　性状白色至类白色疏松块状物或粉末。

　　适应症1.用于治疗方面

　　治疗慢性铁负荷过重，例如

　　-输血引起的含铁血黄素沉着病，如重症地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血及其他慢性贫血。

　　-特发性(原发性)血色病者因伴随疾病(例如严重贫血，心脏疾病，低蛋白血症)妨碍了静脉切开放血术 。

　　-迟发性皮肤卟啉病引起的铁负荷过载，不能进行静脉切开。

　　治疗急性铁中毒。

　　治疗晚期肾功能衰竭(持续透析)患者的慢性铝负荷过载，伴有下列情况：

　　-铝相关的骨病和/或

　　-透析性脑病和/或

　　-铝相关性贫血

　　用于诊断铁或铝负荷过载。

　　规格0.5克/瓶

　　用法用量治疗慢性铁负荷过载

　　螯合治疗年轻的铁负荷过载患者的主要目的是达到铁平衡，并防止含铁血黄素沉着症;而对于年老患者来说，则希望达到铁的负平衡以缓慢降低已升高的铁储存并预防其毒性作用。

　　儿童和成年患者

　　建议在最初的10-20次输血后或血清铁蛋白水平已达到1000纳克/毫升时开始用本品进行治疗。

　　铁过载或本品过量可能会导致生长延缓。如果3岁以下儿童开始螯合治疗，应密切观察生长状况，平均日剂量不能超过40毫克/公斤体重。

　　剂量的安排和给药方式都应个体化，治疗过程中根据其铁负荷的严重程度而进行调整。应使用最小有效剂量。

　　为了评价螯合治疗的反应，开始每日监测24小时尿铁排出量，确定所增加本品的剂量。一旦确定了合适剂量，可以间隔数周检测尿铁排出量。另外，平均日剂量可以根据铁蛋白水平调整，以维持治疗指数小于0.025(即本品平均日剂量毫克/公斤体重除以血清铁蛋白浓度微克/升的结果应小于0.025)。

　　平均日剂量通常在20-60毫克/公斤体重。血清铁蛋白水平低于2000纳克/毫升的患者每日需用量大约在25毫克/公斤体重。血清铁蛋白水平在2000-3000纳克/毫升之间每日需用量约35毫克/公斤体重。血清铁蛋白浓度较高的患者，最大剂量可能达到55毫克/公斤体重/日。然而，如果不是针对发育完全的病人需要很强的螯合治疗，不推荐使用常规超过50毫克/公斤体重的平均日剂量。如果血清铁蛋白低于1000纳克/毫升，会有增加本品毒性的危险。因此密切观察病人非常重要，可能需要考虑降低本品的每周总剂量。

　　剂量是指平均每日剂量，由于大部分病人一周内使用本品少于7天，实际输入的剂量通常与平均日剂量不同(例如需要平均每日剂量为40毫克/公斤体重，病人每周用药5天，每次用药剂量应为56毫列公斤体重)。

　　已有资料显示，常规使用本品(去铁胺)的螯合治疗可能改善地中海贫血患者的寿命。

　　只有在反复每日高剂量治疗带来的益处超过可能带来的风险时，才考虑给予较大剂量治疗。

　　使用轻便的手提输液泵作缓慢皮下输注8-12小时是有效的，并且对可以走动的患者来说更加方便。也可以24小时缓慢输注。患者应每周使用输液泵5-7次。不推荐本品皮下冲击式注射使用。

　　因为浓度大于10%会造成局部皮肤反应的增加，因此不能使用10%以上浓度输注(参见使用说明)。如果没有其它方法，必要时可用较高浓度肌肉注射。

　　皮下输注时，注射针头不能离真皮层太近。

　　输血期间静脉输注

　　由于输血期间存在静脉通道，因此静脉输注不会给病人带来不便。这对于不能进行皮下输注的患者特别有用。本品溶液不能直接加入血袋，但可以通过靠近注射部位的“Y”型连接器加入输血管。一般情况，病人应用输液泵来输注本品。必须告知病人和护士禁止快速输注，本品的静脉快速冲击式输注会导致急性竭衰(参见【注意事项】)。

　　连续静脉输注

　　进行强化螯合作用时可用植入式的静脉输注系统。不能进行连续皮下输注及继发于铁负荷过载导致的心脏病变的患者建议连续静脉输注，本品的剂量取决于患者铁负荷过载的严重程度。须定期测量尿液中24小时铁的排出量，并相应调整剂量。当输液管可能堵塞而冲洗输液管时一定小心，避免本品快速输入。这样的快速输注会造成急性衰竭(参见【注意事项】)。

　　因为皮下输注更有效，所以只有在不适合皮下输注时才进行肌肉注射。

　　无论选择哪一种用药途径，维持剂量须个体化确定并应按照每个患者的铁排出率。

　　联合应用维生素C

　　铁负荷过载患者通常会有维生素C缺乏，可能是由于铁氧化了维生素。维生素C可用作螯合治疗的辅助治疗。最大剂量为每日200毫克，分次服用，并在用本品进行正规治疗一个月以后开始服用(参见【注意事项】)。维生素C使铁更易被螯合。一般来说，10岁以下儿童50毫克已足够，10岁以上儿童需100毫克。较高剂量维生素C并不能增加铁螯合物的排出。

　　急性铁中毒的治疗

　　甲磺酸去铁胺通常是治疗急性铁中毒标准方案的辅助措施，建议用于以下情形：

　　— 所有出现轻微症状的，或多次一过性发作症状的患者(例如：一次以上的呕吐发作，或排软便)

　　— 出现嗜睡、剧烈腹痛、低血容量或酸中毒的患者

　　— 腹部X光照片显示多发性放射阴影的患者(这些患者中的绝大多数病情会继续加重出现铁中毒症状)

　　— 无论总铁结合力大小，任何血清铁浓度大于300—350微克/分升的有症状的患者

　　对于无症状的、血清铁水平在300-500微克/分升范围内的患者，以及有自限性、非血性呕吐或腹泻，但没有出现其它症状的患者，推荐使用无甲磺酸去铁胺的保守治疗。

　　甲磺酸去铁胺首选的用药方法是持续静脉输注。推荐的最大滴注速度是15毫克/公斤体重/小时。通常在用药4到6小时之后，条件允许时应减慢滴速，使之24小时总的静脉用药量不超过推荐剂量80毫克/公斤体重。

　　以下是甲磺酸去铁胺的停药指征，只有在以下所有指征都得到满足之后，才能停止螯合治疗：

　　— 患者全身铁中毒的症状或体征消失(例如：无酸中毒、无恶化的肝中毒)

　　— 一般情况下，血清铁的水平应该正常或偏低(<100微克/分升)。然而，由于在甲磺酸去铁胺存在情况下血清铁不能够被精确检测，所以，在其它所有的标准都符合且检测血清铁水平无升高时可以停药

　　— 多发性放射阴影是持续性铁吸收的标志，因此，对一开始就出现多发性放射阴影的患者应该复查腹部X光片，这些阴影消失后才可以停药

　　— 对治疗前期就出现粉玫瑰色尿的患者，在尿色恢复正常之前最好不要停药(但是，也不能仅凭粉玫瑰色尿液消失作为停药依据)。

　　足够的尿液排出量能够确保铁螯合铁草氨菌素的有效清除。如果患者出现少尿、或无尿的情况，则需要对患者进行腹膜透析、血液透析或血液过滤，以清除铁胺。

　　铝和铁与甲磺酸去铁胺的螯合物是可透析清除的，所以肾衰患者采用透析治疗可以增加螯合物的清除。

　　由铝负荷过载引起症状或器官功能障碍的患者，应该接受甲磺酸去铁胺治疗。无症状的患者，如果血清铝水平持续高于60纳克/毫升、甲磺酸去铁胺滴注试验阳性(见下)应接受甲磺酸去铁胺治疗，尤其是骨活检发现有铝相关性骨病的患者。

　　甲磺酸去铁胺的用药剂量为5毫克/公斤体重，每周一次。如果患者血清铝水平在去铁胺试验后升至300纳克/毫升，则应在透析的最后60分钟缓慢滴注甲磺酸去铁胺。如果血清铝高于300纳克/毫升，应在透析之前的5小时慢速滴注。在进行为期3个月的甲磺酸去铁胺治疗和其后为期4周的洗脱期之后，应该作一次甲磺酸去铁胺滴注试验。如果间隔1月的两次滴注试验血清铝水平超出基线值少于50纳克/毫升，则不推荐进行甲磺酸去铁胺治疗。

　　对于非卧床持续腹膜透析(CAPD)或持续性周期性腹膜透析(CCPD)的患者，本品应在最后一次换透析液之前按5毫克/公斤体重每周一次给药。

　　建议对这些患者进行腹膜注入。然而，本品也可用肌肉注射、皮下输注或缓慢静脉输注。

　　得斯芬[sup]®[/sup]试验

　　此试验的原理是得斯芬[sup]®[/sup]用于正常人不会使铁和铝的排出超过一定限度。

　　1.得斯芬[sup]®[/sup]试验用于肾功能正常的铁负荷过载的患者。肌肉注射本品500毫克，然后收集6小时尿液送验铁含量。如6小时尿铁含量为1-1.5毫克(18-27微摩尔)表示有铁负荷过载。超过1.5毫克(27微摩尔)者可认为是病理性的。此试验只有在肾功能正常的病例，才能得到可靠的结果。

　　2.在晚期肾功能衰竭患者中进行得斯芬[sup]®[/sup]输注试验测试铝负荷过载。建议对血清铝水平超过60纳克/毫升、伴血清铁蛋白水平超过100纳克/毫升的患者、进行得斯芬[sup]®[/sup]输注试验。在血液透析治疗前，取血样测定基础血清铝水平。

　　在血液透析最后60分钟期间，按5毫克/公斤体重(见“用药指导”)缓慢静脉输注。

　　在下一次血液透析开始时(即前面提到的本品输注44小时之后)，第二次取血样再次测定血清水平。

　　如果血清铝超过基础水平150纳克/毫升以上，则可认为得斯芬[sup]®[/sup]试验阳性。但是，阴性试验结果并不绝对排除铝负荷过载的诊断。

　　用药指导

　　应使用本品的10%水溶液用于注射。5毫升注射用水注入含有500毫克本品的小瓶中，充分摇动。此配液呈清亮，无色至轻微黄色。只能使用清亮溶液。半透明或混浊的溶液应舍弃。10%的本品溶液可用常规的输注液(氯化纳、葡萄糖、林格液、乳酸盐林格液、腹膜透析液例如2.27%Dianeal PD4葡萄糖和1.5%CAPD/DPCA 2葡萄糖)进一步稀释。

　　用于得斯芬[sup]®[/sup]输注试验和慢性铝负荷过载的治疗，5毫升本品溶液(5毫克/公斤)对于体重100公斤的患者已足够。根据患者的实际体重，从瓶中取适量本品溶液加入150毫升0.9%盐水溶液中。对CAPD或CCPD的患者，也可将已溶解的本品加到透析液中注入腹腔。

　　很常见(≥1/10)、常见(≥1/100，<1/10)、不常见(≥1/1000<1/100)、少见(≥1/10000<1/1000)、罕见(<1/10000)，包括个别报告。

　　局部反应/相关的全身反应

　　以下反应的发生率在10%以上：

　　很常见：输注或注射部位疼痛，肿胀，渗出，红斑，烧灼，瘙痒，焦痂，硬结，关节痛/肌肉痛

　　常见：头痛，风疹，发热

　　不常见：水泡，局部水肿，烧灼感;呕，腹痛，哮喘。

　　感染的易感性

　　少见：毛霉菌感染

　　罕见：耶尔森氏菌胃肠炎

　　血液与淋巴系统疾病

　　罕见：血液异常(例如：血小板减少)

　　免疫系统

　　罕见：过敏性休克，过敏性反应、血管性水肿

　　中枢神经系统

　　常见：头痛

　　罕见：神经系统紊乱，头晕，抽搐，铝相关性透析性脑病恶化，外周感觉、运动或混合性神经病变，感觉异常(见【注意事项】)。

　　未知：抽搐。

　　眼部

　　少见：视力模糊，视力下降，视力丧失，视觉敏感度降低、颜色视力受损(色觉障碍)，夜盲(夜盲症)，视野缺损，盲点，视网膜病(视网膜色素退化)，视神经炎，白内障(晶状体浑浊)，角膜浊斑。

　　听力和内耳

　　不常见：高频听力丧失和耳鸣，如果按照推荐使用剂量，并随铁蛋白水平的降低而减少。

　　呼吸系统

　　不常见：哮喘

　　罕见：成人呼吸窘迫综合征(伴有呼吸困难，发绀和间质性肺浸润)(见【注意事项】)。

　　胃肠道

　　常见：恶心

　　不常见：呕吐、腹痛

　　罕见：腹泻

　　皮肤及皮下组织

　　常见：风疹

　　罕见：全身性皮疹

　　内分泌系统

　　罕见：生长迟缓(见“预防措施”)

　　骨骼肌肉。

　　很常见：关节痛，肌痛

　　常见：生长延缓和骨改变(如干骺端发育不良)常见于剂量高于60毫克/公斤体量时，特别是在3岁以内开始铁螯合治疗的病例。如果剂量维持在40毫克/公斤体重或以下，此危险可明显降低。有报道腿痉挛，骨痛，以及椎体和干骺端变形。

　　肾

　　个例：肾功能受损

　　少见：如果没有遵照本品推荐剂量使用，可能会发生低血压。

　　禁忌如果已知对活性物质过敏者，除非有可能进行脱敏，应列为禁忌。

　　注意事项药物请小心存放，防止儿童误取。

　　铁负荷过载患者尤其易被感染。已有报道本品可能促进感染(包括败血症)的发生，尤其是耶尔质氏结肠炎和假结核病菌感染。如果患者在使用本品治疗中引起发热，并伴有急性肠炎/结肠炎，弥漫性腹痛或咽炎，应暂时停止治疗，作有关的细菌学试验，并立即给予适当的抗生素治疗。当感染消失后，可再用本品治疗。

　　已有报道，少数应用本品治疗铝和/或铁负荷过载的患者发生毛霉菌病，这是一种严重的真菌感染。如果有任何可疑体征或症状发生，应停用本品，进行真菌学试验，立即采取合适的治疗。毛霉菌真菌病也可能发生在未使用本品的患者，这表明其他决定因素如透析、糖尿病、酸碱平衡紊乱、恶性血液病、免疫抑制剂、或其他削弱免疫系统的因素也可能与这种感染的发生有关。

　　高剂量本品，尤其对血浆铁蛋白水平低的患者可引起视力、听力障碍(见【不良反应】)。接受维持透析且铁蛋白水平低的肾衰竭患者更易发生不良反应，已有仅一剂本品即引起视力症状的报道。低剂量本品可降低不良反应的危险。

　　建议在使用本品治疗前以及治疗期间每3个月应作一次视力和听力的检查，特别是铁蛋白水平低的情况。维持本品平均每日剂量(毫克/公斤体重)除以血清铁蛋白的指数低于0.025，可以降低地中海贫血病人发生听力异常的风险。

　　如有视力和/或听力障碍应立即停止本品治疗，以争取这些障碍逆转的最大机会。如果其后减少剂量再用，应在视力和/或听力的密切监护下进行并权衡利弊。在极罕见的病例中，施用诊断性试验剂量也观察到视力障碍的发生。

　　对于肾功能正常的病人，约一半的金属螯合物经肾排泄。因此，对严重的肾功能衰竭患者，应给予注意。铁和铝的螯合物是可以透析的，肾功能衰竭患者，可用透析增加其清除。

　　对于患有铝相关脑病的患者，高剂量本品可加重神经系统功能紊乱(抽搐)，可能是由于循环中的铝急性增高所致。本品可能引起透析性痴呆的发作。有报告在治疗前先用氯硝胺定(clonazepam)处理有助于克服这一神经系统副作用。

　　铝负荷过载的治疗也会导致血清钙下降和加重甲状旁腺机能亢进。

　　生长迟缓与在血清铁水平低的患者中应用高剂量本品，和3岁以内儿童开始治疗有关。(详见【用法用量】)。

　　高剂量本品导致生长迟缓应与由于铁过载所致生长迟缓有区分，剂量低于40毫克/公斤体重本品很少引起生长迟缓。对于高于此剂量引起的生长迟缓，减低剂量后，一些患者的生长速度可恢复到治疗前水平。

　　使用本品的患儿应每3个月监测一次体重和身高。

　　已有报道，过高剂量静脉输注本品治疗急性铁中毒患者和地中海贫血患者发生急性呼吸哀竭。因此不应超过所建议的每日剂量。

　　当本品与维生素C同时使用时，应采取以下预防措施：

　　— 维生素C补充剂不应用于心衰患者

　　— 仅在本品常规治疗的头一个月后开始服用维生素C

　　— 只给定期使用本品的患者服用维生素C，最好在设置好泵后即刻服用。

　　— 维生素C剂量不要超过每日200毫克，分次服用。

　　— 建议在使用这种联合疗法中监测心脏功能。

　　在严重铁过载病人中已有报告本品与维生素C(每天500毫克以上)合用造成心脏功能损害，维生素C停用后心脏功能恢复。

　　采用静脉注射本品治疗时，应缓慢注射。快速静脉注射可能会引起低血压和休克(如潮红、心动过速、虚脱和风疹)。

　　本品使用剂量不应超过推荐剂量。

　　溶液浓度不能超过10%，因为这样易引起局部皮肤反应。

　　如果没有其它方法，必要时可用较高浓度肌肉注射。

　　皮下输注时，注射针头不能离真皮层太近。

　　有头晕或其他中枢神经障碍，或视力/听力损害的患者应禁止驾驶车辆或操作机器。(见【不良反应】)

　　注意：铁螯合物排出可使尿液呈现棕红色。

　　孕妇及哺乳期妇女用药C型妊娠

　　尚无足够的妊娠妇女使用本品的经验。

　　已经在动物实验中证明本品有致畸胎作用。

　　尽管至今所有报道在妊娠期间接受本品治疗的患者分娩的儿童均无畸形，但是在妊娠期间，尤其在头3个月不应使用本品，只有在非得已时才用药。

　　尚不知本品是否进入乳汁。

　　对每个病例应权衡其对母体的利和对胎儿的害。

　　老年用药对于老年患者来说，希望达到铁的负平衡以慢慢减少铁的储存并预防其毒性作用。

　　药物相互作用在本品治疗的同时合用吩噻嗪类衍生物甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)可引起暂时性意识障碍，锥体功能障碍和昏迷。

　　对于严重慢性铁过载的患者，如联合本品和大剂量维生素C(每日500毫克以上)治疗时，可发生心脏功能损害(见“剂量和用法”和【注意事项】);停用维生素C后可恢复。

　　由于螯合在本品上的镓-67迅速经尿排出，镓-67-成像会失真。建议采用闪烁法检查前48小时即停用本品。

　　药物过量症状和体征

　　接受过量本品的患者，偶然也会发生心动过速、低血压和胃肠道症状。

　　不小心过量静脉注射本品可能发生急性短暂的视觉丧失、失语、焦虑、头痛、恶心、心动过缓及急性肾功能衰竭。

　　治疗

　　无特殊毒药。应停药并给予适当的对症治疗。

　　本品可被透析。

　　药理毒理本品是一种螯合剂，主要与三价铁离子和铝离子形成螯合物，其螯合物形成常数分别为10[sup]31[/sup]和10[sup]25[/sup]。本品对二价离子诸如铁(Fe[sup]2+[/sup])、铜([sup]Cu2+[/sup])、锌(Ca[sup]2+[/sup])、钙(Ca[sup]2+[/sup])的亲和力很低(螯合物形成常数为10[sup]14[/sup]或更低)。螯合作用以1:1摩尔基础上进行。因此，理论上1克本品可结合85毫克三价铁离子或41毫克三价铝离子(Al[sup]3+[/sup])。

　　由于其螯合特性，无论是血浆中或者细胞中的游离铁，本品均能与之结合，形成铁胺螯合物。尿中铁胺螯合物的排出主要反映了血浆中铁离子转换，而粪便中铁主要反映肝内铁螯合的状况。可以从铁蛋白和血黄素中螯合铁离子，但在临床应用的浓度下，这样的螯合过程相对较慢。然而，本品不能从转铁蛋白、血红蛋白或其他含有血红素的物质中去除铁离子。

　　本品还可动员组织结合铝并与之螯合，形成铝胺螯合物。

　　由于铁胺和铝胺这两种螯合物可完全排出，本品能促进铁和铝从尿和粪便中排出，因而减少铁或铝在器官的病理性沉积。

　　药代动力学吸收

　　去铁胺经肌肉或缓慢皮下输注后，吸收迅速，但是由于完整粘膜的存在，胃肠道的吸收不好。口服1克去铁胺，绝对生物利用率低于2%。

　　如果将去铁胺加入透析液中，则可在腹膜透析期间吸收。

　　分布

　　按10毫克/公斤体重计算，给健康志愿者肌肉注射去铁胺后30分钟，血浆浓度达高峰，为15.5微摩尔/升(8.7微克/毫升)。注射后1小时，铁胺的峰浓度为3.7微摩尔/升(2.3微克/毫升)。在健康志愿者静脉给予去铁胺2克(约29毫克/公斤体重)2小时后，可达到平均稳态浓度30.5微摩尔/升。去铁胺的分布很快，平均半衰期0.4小时。体外实验去铁胺与血清蛋白质的结合少于10%。

　　甲磺酸去铁胺可通过胎盘，但不清楚是否也进入乳汁。

　　代谢

　　4种去铁胺的代谢产物已从铁负荷过载患者的尿中分离并鉴别出来。已发现发生以下生物转换反应：转氨作用和氧化作用生成一种酸代谢产物，β-氧化作用也产生一种酸性代谢产物，脱羧作用和N-羟化作用产生中性代谢产物。

　　清除

　　健康志愿者肌肉注射后，去铁胺和铁胺均呈双相清除。去铁胺和铁胺的表观分布半衰期分别为1小时和2.4小时;两者的表观终末半衰期均为6小时。在6小时注射期间，去铁胺剂量的22%从尿中排出，铁胺为1%。

　　特殊临床情况下的药代动力学

　　血色病患者按10毫克/公斤体重计算肌肉注射去铁胺后1小时，血浆去铁胺的峰浓度为7.0微摩尔/升(3.9微克/毫升);铁胺峰值为15.7微摩尔/升(9.6微克/毫升)。这些患者去铁胺和铁胺的清除半衰期分别为5.6和4.6小时。在注射后6小时，去铁胺剂量的17%从尿中排出，铁胺为12%。

　　因肾功能衰竭而进行透析治疗的患者，在两次透析之间，按40毫克/公斤体重计算静脉输注去铁胺，在1小时内输完，在输注完毕时，其血浆浓度152微摩尔/升(85.2微克/毫升)。如果在透析进行期间输注，则血浆去铁胺浓度低13-27%。在所有病例，铁胺的浓度约为7.0微摩尔/升(4.3微克/毫升)，铝胺浓度为2-3微摩尔/升(1.2-1.8微克/毫升)。停止输注后，去铁胺的血浆浓度迅速下降，半衰期为20分钟。一小部分则以半衰期为14小时的速度逐渐清除。铝胺的血浆浓度持续上升，直到输注后48小时，其浓度约达7微摩尔/升(4微克/毫升)。随着透析的进行，铝胺浓度下降至2.2微摩尔/升(1.3微克/毫升)。

　　贮藏避光，密封，在25℃以下保存。

　　包装玻璃瓶，10瓶/盒。

　　有效期48个月。

　　溶解后，应立即使用(溶解后三小时内)。如果溶解液在无菌条件下保存，使用前可在室温条件下保存24小时。

　　执行标准进口药品注册标准JX20010272