慢性白血病

  慢性白血病是一种白血病细胞相对成熟的恶性血液病，自然病程较急性白血病长。根据其白血病细胞的形态类型，大致上分为慢性粒细胞性白血病与慢性淋巴细胞白血病两类。后者尚包括某些少见类型白血病，如多毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病等。
  慢性白血病病程较慢，骨髓及外周血中主要是较成熟的异常细胞，其次为幼稚细胞。
  慢性白血病还可按不同细胞系列，分为慢性粒细胞白血病（简称慢粒CML）、慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋CLL）、多毛细胞白血病和幼淋巴细胞白血病。
慢性粒细胞白血病
 慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶性变而引起的一种细胞株病。中医认为慢粒是内伤与外感相互作用所致。《诸病源候论》：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也。”可见本病的发生乃先天禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰食邪毒相互搏结而引起本病。
  1.情志失调 《济生方•积聚论治》中说：“有如忧思喜怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……乃留结为五秋”。由于七情内伤，导致气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀而发病。
  2.饮食不节 《景岳全书》载有“脾胃不足乃虚弱失调之人，多有积聚之病”。饮食无节，损伤脾胃，痰浊内生，久聚成积。
  3.起居无常《灵枢•百病始生》篇说：“积之始生，得寒乃生”。起居失常，寒温不调，邪毒侵袭，气血失和而得病。
  西医病因慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化学、遗传等多因素性疾患。
  1.细胞遗传学 慢粒患者有特异的细胞遗传学异常，即伴标记染色体ph1已得到公认。
  2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
  3.细胞动力学 慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。
  4.脾脏因素 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。
慢性粒细胞白血病诊断
本病临床诊断主要依靠病史、症状和体征、血象及骨髓象，慢粒的诊断即可成立。 
 病 史：慢粒起病缓慢，早期多无症状，常因体检或诊治其他疾病检查血象而发现。
 症 状：主要表现为周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹胀、低热、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齿衄、 便血、尿血、阴道出血、眼底出血、皮下出血，甚至颅内出血，偶有脾出血和脾破裂急诊而发现本病者。
 体 征：
 脾肿大显著，一般呈中度或重度肿大，严重者可超过脐部入盆腔。急剧增大多提示急变的发生。脾栓塞或脾周围炎时，可有剧烈的腹痛，压痛和放射性左肩痛，脾区可听到摩擦音。
 肝肿大一般较轻，超过肋下5cm者少见。淋巴结肿大、关节痛晚期可见。75%病例有胸骨压痛，在胸骨下部1/2或2/3处压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。
 体 检：脾肿大显著、肝肿大一般较轻，淋巴结肿大，75%病例有胸骨压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。
 实验室诊断：
(一)骨髓象
　　 骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒红比例可增至10～50:1。分类中以中性中幼粒和晚幼粒细胞及杆状核细胞为主，常见核浆发育不平衡现象，原十早幼粒细胞不超过10%～15%，粒系有丝分裂及嗜酸、嗜碱细胞增多。大部分病例巨核细胞增多，血小板成堆分布。约1/3病例于病程不同时期伴有骨髓纤维化。慢性期中性成熟粒细胞碱性磷酸酶活力减弱或缺乏，急变期增高。
　　 (二)细胞遗传学检查
　　 85%～95%以上的慢粒病例有ph1染色体。
　　 外周血象中白细胞增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高达1000×109/L，分类中可见各阶段粒细胞，以中性中幼粒、晚幼粒细胞和杆状、分叶核粒细胞为主，原始十早幼 粒细胞一般不超过10%，嗜碱性和嗜酸性粒细胞增多。有核红细胞易见。半数病例伴血小板增多，高者可达1000×109/L以上，少数病例血小板减少。贫血仅轻度，加速期和急变期常见中度或重度贫血。
慢性粒细胞白血病的鉴别诊断
  在诊断本病的同时，常需与下列疾病相鉴别。
1、原发性骨髓纤维化贫血呈轻、中度并与脾肿大不一，白细胞减少或增多，但罕见有超过50×109/L者，骨髓干抽，活检示造血组织为纤维组织取代。无ph1阳性细胞。
2、原发性血小板增多症 临床上以出血为主，白细胞＜50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。
3、真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。
4、慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。
5、类白血病反应 多有原发病灶，临床上一般无贫血、出血及淋巴结、肝脾肿大，血象中虽见少数幼稚细胞，但以成熟细胞为主，细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡。骨髓增生明显活跃，伴有核左移现象，无明显的白血病变化，中性粒细胞碱性磷酸酶明显增高，ph1染色体阴性。
慢性粒细胞白血病的治疗
中医治疗
治法与方药：
(1)气滞血瘀：治法：疏肝理气，活血化瘀。
  方药：膈下逐瘀汤加减。方中延胡索、乌药、枳壳疏肝理气；红花、当归、莪术、三棱、五灵脂活血化瘀；丹皮、赤芍具有活血止血双重作用，以防活血过量引起出血。可佐以青黛、 雄黄解毒祛瘀；甘草调和诸药。如纳差加砂仁。
(2)正虚瘀结：治法，益气养血，活血散瘀。
  方药：八珍汤加味。八珍汤为益气养血之代表方，方中党参、白术、茯苓，健脾益气；当归、首乌、阿胶补血；三棱、莪术、红花、延胡索活血散瘀；佐以青黛、雄黄解毒祛瘀。如阴血不足，加地黄、麦冬、枸杞子滋阴，出汗多加用五味子敛阴。
(3)热毒炽盛：治法：清热凉血。
  方药：犀角地黄汤或清营汤加减。方中犀角(以水牛角代替)、生地、丹皮、赤芍、清热凉血；金银花、黄芩、黄连清热解毒，佐以青黛、白花蛇舌草、龙葵以解毒。壮热不退加生石膏、知母、生甘草。便血加用白芨粉、三七粉；尿血选大蓟、小蓟；齿龈出血加藕节、白茅根等。
中药：
　　 (1)当归龙荟丸：6～10g,日2～3次。
　　 (2)青黛：分装胶囊，每次2～4g，每日3次，饭后吞服。
　　 (3)青黄散：青黛9份，雄黄1份，混匀装胶囊，每次3～5g，一日3次，饭后服，维持量3～6g/日，服药1～3个月后排砷1次，用二巯基丁二钠1.0 溶于40ml生理盐水中缓慢静脉注射，连用3天。
　　 (4)六神丸：每次30粒，一日3次口服。
　　 (5)梅花点蛇丹：每次10粒，一日3次口服。
(6)牛黄解毒片：每次3～4片，一日3次。
　　 (7)大黄zhe??虫丸：每次1丸，一日2～3次。
慢性粒细胞白血病的西医治疗
1、慢性期治疗
　　 (1)化学药物治疗
　　 ①单种药物：马利兰仍是目前治疗慢粒的首选药物，常用量4～8mg/日，最大不超过12mg，分2～3次服。待白细胞下降后逐渐减量，降至(10～15)×109/L时停用，缓解后以一定量维持白细胞在10×109/L左右。异靛甲，先从小剂量每日50mg开始，以后逐渐增量为每日75～150mg，分2～3次饭后口服。靛玉红每日剂量150～200mg，分3～4次口服。羟基脲对白细胞非常高的病例见效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。维持量每天约0.5～ 1.0g。二溴甘露醇为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，两药作用相似，剂量每日2.5～3mg/kg，白细胞下降后改为维持量。嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。三尖杉酯碱，常用量每日4～8mg，静注，待白细胞下降至20×109/ L时剂量减半，下降到10×109/L以内即可停药。
　　 ②联合化疗:HT方案：羟基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，连用7天；6-MP或6-TG 50mg，2次/日或3次/日，连用7天。休息5～7天重复应用，剂量视血象酌情加减直至完全缓解。COAP方案：环磷酰胺400mg，静注第1、4天；长春新碱1～2mg，静注第1天； 阿糖胞苷50mg，静注每12小时一次，连用5～7天或9天；强的松20mg，1次/日，连用5天。停药7～10天后根据病情可重复应用直到完全缓解。HA方案：三尖杉酯碱4mg/日，静注连用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，连用7天，静注，休息5～7天重复应用，共2～3疗程，以后三尖杉酯碱1mg/日，静注连用20天。上述方案缓解后改用下列三方案，每半年轮换1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：环磷酰胺0.2～0.6g/日，静注，1次/日。连用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。HA方案：三尖杉酯碱2～4mg，静注，1次/日连用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。DA方案：柔红霉素40～60mg，静注连用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，静注，5～7天。
　　 (2)干扰素(IFN)：是天然的细胞因子，有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节及诱导分化作用。虽然临床可获得较好疗效，但由于价格昂贵，难以普遍推广。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ与IFNα。合用，或化疗与IFN合用可以提高疗效。
2、加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。
3、急变期治疗 慢性急变的防治仍无理想方法，一旦急变，治疗原则按急性白血病联合化疗方法进行，具体方案根据急变后的细胞类型确定。(二)非药物治疗
　　 1. 放射治疗 对病情进行性进展，白细胞数急剧增高，脾及淋巴结显著肿大的病例可进行脾区照射，5rad*开始，随后增至100～150rad，每日或隔日一次，当白细胞下降至20×109/L时停止照射，一般总剂量在1000～5000rad之间。
　　 2.脾切除 有下列情况者可考虑脾切除：①巨脾，压迫症状显著；②继发性脾功能亢进； ③药物控制不理想或发生顽固性血小板减少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手术治疗者。
　　 3.白细胞清除术 适用于白细胞过高者，是防止栓塞的应急办法，在短时间内可使过高的白细胞总数下降。
　　 4.造血干细胞移植 同种异基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病细胞株，达到临床治愈的方法。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使临床部分病例长期无病存活。
　　 自体外周血干细胞移植和自体骨髓移植，一般在慢粒慢性期经治疗缓解后，用血细胞分离器自患者本身外周血中分离出白细胞或1次收集足够量的自身骨髓，深低温液氮保存，日后发生急变时经大量化疗和放疗预处理后，再将贮存的自身细胞或骨髓复温后回输给患者，使患者再回到慢粒慢性期。 
慢性淋巴细胞白血病
  慢性淋巴细胞白血病简称慢淋，是一种起病缓慢的淋巴细胞系中某些免疫功能不全的淋巴细胞恶性增生性疾病。本病在我国少见，仅占白血病的3.4%，在欧美白种人中较常见占25－30%。发病年龄大多在50岁以上、30岁以下者很少见。男性比女性多。 本病的主要表现是全身淋巴结肿大，脾大，贫血及外周血中淋巴细胞异常增多。 本病的病程长短悬殊，短者1－2年，长者10年以上，平均4－6年，主要死亡原因为感染，尤其是肺炎多见。其他死亡原因有全身衰竭，骨髓造血功能衰竭引起的严重贫血或出血。
  慢性淋巴细胞白血病简实验室检查：
1、外周血
(1)红细胞：CLL 病程晚期可出现贫血，最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。在欧美国家约20%患者合并自身免疫性溶血性贫血，在中国合并者罕见。其他原因为脾功能亢进。贫血大多为正细胞、正色素性贫血。
(2)淋巴细胞：CLL 的外周血淋巴细胞绝对计数＞5×109/L，典型患者多在(10～200)×109/L 之间，最高可超过500×109/L。淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。细胞在涂片过程中易破碎，产生典型污状细胞。
(3)粒细胞：粒细胞比例下降，常低于40%，尤以晚期明显，但早期粒细胞绝对计数正常或增加。
(4)血小板： 血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润，脾功能亢进，少数为免疫性血小板减少。
2、骨髓象 骨髓检查对于CLL 诊断不是必需的，但对临床分期预后判断有益。增生活跃或极度活跃，淋巴细胞明显增多，比例＞40%的有核细胞数。淋巴细胞形态同血象，大多为成熟小淋巴细胞，也可有少量幼稚淋巴细胞，在病程晚期尤多见。
3、Coombs 试验阳性。
其他辅助检查：
1）骨髓活检 淋巴细胞呈不同形式的浸润，其浸润类型与CLL 患者预后直接相关：分别有以下几种：①骨髓间质浸润：淋巴细胞浸润呈带状，约1/3 患者呈上述表现，常为早期，患者预后较好；②结节状或结节状与间质混合浸润：10% CLL患者呈结节状，25%患者呈结节状与间质浸润混合型，这两种形式预后亦较好；③弥漫浸润：25%患者淋巴细胞呈弥漫浸润，骨髓造血细胞明显减少。此型患者临床上呈进展型或侵袭性，预后较差。
2）淋巴结活检 显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润。组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同。因此，淋巴结活检对CLL 患者无诊断作用。但当淋巴结肿大原因不明时，尤其是怀疑CLL 转为Richter 综合征淋巴瘤时，应做淋巴结活检，此时浸润的淋巴细胞为大B 淋巴细胞或免疫母细胞。
3）免疫表型 用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL 患者白血病细胞表面的B 或T 细胞分化抗原，表面免疫球蛋白，κ或λ轻链。不但可以鉴别CLL是T 或B 细胞型别，而且可以与其他易与CLL 混淆的B 细胞来源白血病相鉴别。CLL 的B 细胞免疫表型通常为CD19，CD20，CD21，CD23 和CD24。大多数CLL 其细胞表型为la+，Fc 受体和小鼠RBC 玫瑰花结试验阳性。但通常在正常B 细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22 大多阴性。95%B 细胞CLL 呈CD5+，是诊断CLL的重要指标。CD5- 型CLL 可能其细胞来源与CD5+型不同，一般其细胞免疫表型CD22 呈阳性，细胞表面IgM 高水平表达，CD23 弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13，骨髓呈弥漫型浸润，临床预后差。B-CLL 与其他B 细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。
4）根据临床表现、症状、体征、可选择做CT、X 线、B 超等检查。
慢性淋巴细胞白血病国内诊断标准
  综合近15 年国内报告并参考国外文献，CLL 的诊断标准归纳修订如下。
(1)临床表现：
①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血表现。
②可有淋巴结(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、脾肿大。
(2)实验室检查：
①外周血白细胞＞10×109/L，淋巴细胞比例50%，绝对值＞5×109/L，形态以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞和不典型淋巴细胞。上述异常持续≥3个月。
②骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。
③免疫分型：B-CLL：CD5、CD19、CD20 阳性；小鼠玫瑰花结试验阳性；sIg弱阳性，呈κ或λ单克隆轻链型；CD10、CD22 阴性。T-CLL：CD2、CD3、CD8 和(或)CD4阳性；绵羊玫瑰花结试验阳性；CD5 阴性。
(3)排除其他疾病：①除外淋巴瘤合并白血病和幼淋细胞白血病；②排除病毒感染、结核、伤寒、传染性单核细胞增多症等其他引起淋巴细胞增多疾患者。根据外周血及骨髓中淋巴细胞、幼稚淋巴细胞及不典型淋巴细胞的不同比例可将B 细胞型慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)分为3 种类型：①典型CLL：90%以上为类似成熟的小淋巴细胞；②CLL 伴随幼淋巴细胞增多(CLL/PL)：幼稚淋巴细胞＞10%，但＜50%；③混合型：有不同比例的不典型淋巴细胞，细胞体积大、核/质比例减低，胞质呈不同程度嗜碱性染色，有或无嗜天青颗粒。
慢性淋巴细胞白血病的治疗
 （一）化学治疗
1.单一化疗 ①苯丁酸氮芥为首选药物，效果最好，缓解率50～98%，成人一般剂量为0.08～0.1mg/kg·d，当血象低于正常值时应停用。须维持治疗者，剂量宜调节在0.04～0.08mg/（kg·d），直至缓解。文献也主张应用间歇大剂量苯丁酸氮芥0.4～0.8mg/（kg·d），连服4天，间歇4～6周，作为诱导缓解，可能较小剂量为佳，但应警惕骨髓毒性反应。②环磷酰胺与苯丁酸氮芥疗效相仿，常用于苯丙酸氮芥不敏感，病情较重，幼淋巴细胞较多或血小板减少者。常用剂量1～3mg/（kg·d），口服或20mg/kg，静注，每2～3周一次。③氟哒拉滨单磷酸盐（fludarabineｍonophosphate），作用机制与干扰腺甙核甙酸代谢有关，对进展型慢淋半数有效，可按25～30mg/（m2·d），5天，静滴，每间歇4周重复疗程。④2-氯脱氧腺苷（2-chlorooxyadenosinｅ），按0.05～0.2mg/kg·d×7，持续静滴，有效率55%。⑤脱氧肋间型霉素（Deoｘycoformycin）25%患者有效，对B-慢淋，4mg/m2每周或每2周静注；对顽固性T-慢淋可5～19mg/（m2·d），3～5天，静注。
并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜及对烷化剂有抗药性者为应用泼尼松的指征，能特异性溶解慢淋淋巴细胞，常用剂量为20～60mg/d，见效后可用间歇维持，每周服2日，40～60mg/ｄ，一般不主张长期应用。也有主张应用短程（5天）泼尼松较多量（80mg/d）方案，作为与苯丁酸氮芥的联合治疗。
2.联合化疗 可试采用多发性骨髓瘤M2方案，完全缓解为15%。Liepmen（1978）等应用抗淋巴瘤的cop治疗36例慢淋，完全缓解16例，中数生存期超过2年；CHOP方案治疗C期慢淋患者，有效率也可达50～70%，剂量方法参见有关疾病。
（二）放射治疗 有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾者）可考虑采用局部照射，以缓解压迫症状。Sparr等（1974）应用胸腺照射治疗22例，完全缓解11例，部分缓解7例。Heilmann（1978）应用体外血细胞照射治疗12例，见B淋巴细胞数明显降低，而T淋巴细胞无改变，但需要特殊设备。放射性32P仅对化疗无效者考虑采用，剂量应小于其他类型白血病，每次1～2mci（3.7×107～7.4×107Bq），每周1～2次。
（三）其他治疗 有低γ球蛋白血症而反复感染者可定期静注丙种球蛋白。经肾上腺糖皮质激素或脾区放射治疗无效时，可考虑脾切除术。淋巴细胞明显积聚增多者，采用淋巴细胞分离可能也有帮助。
慢性淋巴细胞白血病的预后 
  慢性淋巴细胞白血病病程长短很不一致，从1～2年至10余年不等，乎均约3～4年(从诊断成立时算起)。其主要死亡原因为骨髓功能衰竭引起的严重贫血、出血或感染，以肺部感染最为多见。