过性白血病

唐氏综合征患者白血病发生率明显高于正常人群，3岁以前，急性髓系白血病特别是巨核细胞白血病最为常见，其发生率比正常人高数百倍。而在其新生儿期，约有5%-10%可有一过性的骨髓增生异常(transient abnormal myelopoiesis,TAM)，表现与白血病极其相似，也被称为一过性白血病(Transient Leukemia,TL)，被认为是白血病前病变。

TAM为唐氏综合征病儿所特有，发生于新生儿期，临床表现多样，轻者可无异常表现，仅在查血时偶然发现外周血血象异常及原始细胞比例升高，严重者则病情危重，全身可有广泛白血病浸润，出现肝脾肿大、凝血异常、多脏器功能衰竭等。

TAM主要临床特点

➤ 为唐氏综合症患儿所特有，发生于新生儿期。

➤ 最常表现为血小板减少，白细胞及原始细胞升高，且血中原始细胞往往比骨髓中多。

➤ 原始细胞中均存在GATA1基因突变。该基因为GATA结合蛋白1基因，位于X染色体短臂上，它编码的转录因子可调控红系及巨核系增殖。

➤ 大部分(>80%)TAM患儿在生后3个月内,其异常的临床表现及实验室检查可自然缓解，5年生存率可达80%。完全缓解首先表现为血象正常，外周血原始细胞消失，继而临床症状如肝脾肿大消失。

➤ 15-30%的TAM无自发缓解，在5岁以内进展为急性髓系白血病，即为伴唐氏综合征的髓性白血病(myeloid leukemia of Down syndrome，ML-DS)。

表 TAM常见临床表现及发生比例

TAM到ML-DS的发展过程

证据显示，TAM在子宫内既已发生，起源于胎儿肝脏的造血细胞，TAM从出现到发展为ML-DS，主要经历一下三个步骤：

➤ 在胎儿肝脏造血期，由于21三体本身即干扰正常的造血，使巨红系祖细胞及巨核系增生异常。

➤ 异常增生的细胞出现获得性GATA1基因突变，在胎儿后期或出生后早期引发TAM。

➤ 持续存在的GATA1基因突变加之其他额外的基因突变(如RAD21, STAG2, SMC3，SMC1A，EZH2，KANSL1等)，导致TAM进一步发展为ML-DS。

Anindita Roy等人在文章中用图示简单明确地诠释了TAM及ML-DS的进展过程，如下图：

TAM的治疗

➤ 首先，建议所有唐氏综合征新生儿在生后一周内进行全血细胞计数及血涂片的检查，当怀疑其可能为TAM时，强烈建议进行外周血GATA1基因突变的检测。骨髓检查并不是必需项，因为在TAM，骨髓表现与外周血类似，且往往不如外周血明显。

➤ 大部分存在TAM的新生儿无需特殊处理，但需密切监测，在生后3-6个月内，其各项异常指标会自行恢复正常。

➤ 当TAM出现危及生命的症状时，需进行化疗，因其致死率可达20%。需要化疗的情况包括：白细胞过高(>100)、肝肾功能异常、胎儿水肿、DIC、心力衰竭等。

➤ 对于TAM的治疗，目前尚无统一的化疗方案，但多中心研究显示，其对小剂量阿糖胞苷敏感。国外常用的方案有：阿糖胞苷0.5–1.5 mg/kg，共3–12天;每天3.33 mg/kg,持续静滴，共5天;每次1.2-1.5 mg/kg，2次/日，共7天)。但是目前没有证据可以表明对TAM的治疗可以降低其发展为ML-DS的风险。

ML-DS

ML-DS为AML的一个特殊类型，为唐氏综合征所特有。

1. 临床特点

➤ 发病中位年龄1-1.8岁，极少在4岁以后发病。

➤ 大部分在新生儿期存在前驱TAM的病史。

➤ 存在GATA1基因突变。

2. 实验室检查

➤ 几乎所有的ML-DS患者均具有血小板减少，大部分同时存在贫血及中性粒细胞减少。与TAM不同的是，其外周血白细胞计数往往是减少的。

➤ 原始细胞免疫分型检查常表达CD34，CD117，CD33，CD42b, CD41，CD36及CD7。

➤ 细胞遗传学方面 ，ML-DS相较于非唐氏综合征白血病患儿更常出现+8、+11、+21、del (6q), del(7p), del(16q)及dup(1p)等染色体核型异常。

大量研究表明，ML-DS与非唐氏综合征白血病患儿相比，预后更好。治疗失败的病例多为诱导期蒽环类药物毒性所致，所以目前治疗方案减少蒽环类药物的用量，并取得了相似的治疗效果。

由于TAM与先天性白血病鉴别较困难，且其病死率可达20%，对于唐氏综合征患儿，其生后早期即应予以血细胞计数及血涂片的常规检查，在发现原始细胞后，尽可能完善GATA1基因检测，并严密监测患儿病情及实验室检查的变化，以期早期发现及诊断TAM，争取做到对轻型TAM不盲目化疗，对严重TAM及早治疗。